Cole, een doodnormale jongen, is een koerier die in Empire City een pakketje bezorgt. Op dat moment zorgt een enorme explosie voor chaos in Empire City. Er ontstaan rellen en criminelen nemen de macht over in Infamous. De stad is in quarantaine en Cole wordt beschuldigd van de explosie.
Cole beschikt na de explosie opeens over bovennatuurlijke krachten. Hij moet hier mee leren omgaan en het gebruiken om de werkelijke schuldigen te vinden en Empire City te redden van complete anarchie.