In Fallout: New Vegas verplaatsen we ons van de Oost- naar de Westkust. Het verhaal van New Vegas staat apart van de hoofdreeks van Fallout, waar Fallout 3 het meest recente deel van is. Een naar de jaren ’50 ingericht alternatief Las Vegas vormt het nieuwe toneel van een boel radioactieve actie. Jij bent een koerier die een mysterieus pakje bezorgt. Wanneer je wordt neergeschoten door een vreemdeling, ga je achter diegene aan om de redenen achter de aanval te weten te komen.
Net als Fallout 3 is Fallout: New Vegas een Role-Playing Game met duidelijke First-Person Shooter-elementen. Vrijheid staat centraal, want je bent vrij om de woestijnvlaktes van Mojave Wasteland te verkennen. Ook ben je vrij in het kiezen van je uiterlijk, je vaardigheden en je speelstijl. Ben je vredelievend, dan kun je proberen je uit lastige situaties te kletsen. Maar je kunt je ook als een meedogenloze crimineel ontpoppen en niet je mond, maar je plasmageweer voor je laten spreken.
Ook tijdens gevechten heb je meerdere opties, en niet alleen de keuze uit vele verschillende wapens. Zo kun je direct schieten, zoals in de meeste schietspellen, maar is het ook mogelijk om het gevecht te pauzeren. Vervolgens is het mogelijk om te mikken op verschillende lichaamsdelen van meerdere tegenstanders en zo een reeks aan aanvallen klaar te zetten. De aanvalsplanning wordt vervolgens uitgevoerd wanneer het spel weer wordt hervat.