Dead Island speelt zich af op het fictieve tropisch eiland Banoi, waar een mysterieuze epidemie een groot deel van de bevolking doet veranderen in zombies. Als een gast in het luxueuze Royal Palms Resort ziet de speler zijn vakantie veranderen in een nachtmerrie waarin hij moet vechten om te overleven. Hiervoor reist hij te voet en in auto's over het vrij begaanbare eiland, altijd op zoek naar wapens en op zijn hoede voor zombies.
Spelers kunnen de hordes aan zombies alleen of met maximaal drie anderen bestrijden met allerlei wapens. Veel objecten kunnen gebruikt worden om mee te slaan, zoals bijlen, messen en planken. De wapens zullen door het vele gebruik aftakelen, maar kunnen gerepareerd worden. Ook zullen spelers soms vuurwapens tegenkomen, om de vele zombies af te maken. Voor elke zombie die de speler doodt, krijgt hij ervaringspunten, waarmee hij zijn vaardigheden kan verbeteren
Spelers komen niet alleen zombies tegen, maar ook andere overlevenden. Sommige vragen hulp bij een specifieke opdracht, anderen zijn vijandig en schieten de speler het liefst door zijn hoofd. In Dead Island volbrengt de speler allerlei missies, is hij voortdurend op zoek naar wapens en vecht hij tegen menselijke tegenstanders, maar vooral tegen de domme, maar zeer gevaarlijke zombies.