Het verhaal begint met een festival in Toad Town, waar Mario door prinses Peach is uitgenodigd. Zoals dat echter altijd gaat, verschijnt Bowser op het toneel, kaapt hij de prinses weg en is het aan Mario om hem een lesje te leren. Dit keer pakt de koning van de Koopa's het echter grootser aan: Bowser's luchtschepen takelen het complete kasteel van Mushroom Kingdom uit de grond, het heelal in, waar Bowser met Peach aan zijn zijde het universum vanuit het centrum wil regeren. Mario maakt hierop kennis met Rosalina, wie ook het slachtoffer is geworden van Bowser.
Mario moet weer op zoek naar de power stars om Rosalina's schip van genoeg kracht te voorzien om naar nieuwe werelden en uiteindelijk bij 70 sterren naar Bowser te reizen. De game telt echter in totaal 120 sterren, in zes verschillende sterrenstelsels plus enkele bonuslevels waarin de Wiimote goed dient te worden gebruikt. Omdat de game zich in de ruimte afspeelt is het element zwaartekracht van groot belang. De levels bestaan uit grote verzamelingen mini-planeten, waar je volledig omheen kunt wandelen zonder in een afgrond te vallen.
De game werd op release door de internationale gamepers de hemel in geprezen en wordt nog altijd gezien als één van de beste games ooit gemaakt. De innovatieve gameplay, prachtige graphics en magistrale soundtrack zijn slechts enkele van de punten waar de game om bekend staat.