In Crash Bandicoot: Mind over Mutant is de aartsvijand van Crash, Neo Cortex, druk bezig de wereld brein voor brein over te nemen. Dit doet Neo Cortex dankzij een kwaadaardig wapen, een tekstuele verzender die de breinen van mutanten en van Crash kan beheersen. Crash en zijn vrienden gaan niet bij de pakken neerzitten en trekken ten strijde tegen de Neo Cortex.
Crash Bandicoot: Mind over Mutant brengt de bekende Crash Bandicoot-stijl naar de Nintendo Wii en kent tevens enkele nieuwe mogelijkheden voor Crash. Zo kan hij nu onder de grond graven om zo bonus-items te scoren en kan hij tegen muren op klimmen om hoger gelegen gedeeltes te bereiken. Het is ook mogelijk vijanden te ontwijken door opzij te rollen en direct een tegenaanval in te zetten.