Niko Bellic krijgt een telefoontje van zijn neef Roman, hij nodigt hem uit om naar Liberty City te komen om net als hij de American Dream na te leven. Hij heeft namelijk twee bloedmooie vrouwen en een dikke wagen voor de deur. Na het horen van dit nieuws is Niko wel te porren voor een reis naar het land van ongekende mogelijkheden en zet koers naar Liberty City. Eenmaal aangekomen blijkt dat Roman hem in de zeik heeft genomen en smeekt hem te helpen met zijn diepe schulden.
- Rockstar heeft er voor gekozen om GTA dit keer in een realistischere sfeer te brengen. Om te beginnen zijn de voertuigen realistischer vormgegeven. Ook zullen de voetgangers roken en lezen in het park, 's ochtends naar hun werk gaan en nog veel meer.
- Voorheen was je altijd de klusjes man voor de grootste criminelen in de stad. Nu zul je veel vrijer kunnen zijn in je keuzes voor wie je wel en niet wilt werken. Je kunt dan ook zelf met een mobieltje je opdrachtgevers bellen.
- Ook de politie is van de partij en nog erger als voorheen. Deze zullen zich ook anders gedragen, vanwege de periode waar de game zich in afspeelt.
- En als laatste, New York kent vijf grote districten. Brooklyn, New Jersey, Manhattan, Queens en The Bronx. Deze districten krijgen wel een andere naam in de volgorde van de zojuist beschreven districten; Broker, Alderney, Algonquin, Dukes en Bohan. De map zal overigens kleiner zijn dan San Andreas maar wel weer vele malen gedetailleerder.